Ce știm despre primul medicament rusesc împotriva coronavirusului

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Modificat ultima dată: 2023-12-17 04:09

Comprimatele Avivavir sunt planificate să fie livrate la spitale în iunie.

Primul medicament rusesc pentru boala coronavirus, Avifavir, a primit aprobarea de la Ministerul Sănătății. Dezvoltatorul medicamentului promite că va trimite primele loturi de medicament la spitale pe 11 iunie. Ne dăm seama de unde provin aceste pastile galbene, pe ce principiu funcționează medicamentul, prin ce studii clinice a trecut deja și dacă se poate spune cu certitudine că avem un leac pentru COVID-19.

De unde a venit

Avifavir este un nume comercial pentru un medicament rusesc dezvoltat de Fondul Rus de Investiții Direct (RDIF) și grupul de companii ChemRar. Cu toate acestea, ingredientul activ al medicamentului nu a fost inventat în Rusia.

Denumirea sa internațională comună este favipiravir. A fost dezvoltat de angajații companiei japoneze Toyama Chemical, o subsidiară a corporației FUJIFILM Pharmaceuticals.

Conform structurii sale chimice, favipiravir este un derivat al acidului 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-carboxilic sau pirazincarboxamidei. În timpul unei examinări a unei biblioteci chimice, angajații Toyama au descoperit că această substanță poate avea activitate împotriva virusului gripal: odată ce intră în celulele infectate cu virusul, favipiravir se transformă într-o formă activată care inhibă activitatea unei enzime virale importante, ARN-ul. ARN polimerază dependentă.

Dacă ARN polimeraza este oprită, virusurile gripale își pierd capacitatea de a-și imprima materialul genetic, ARN, în celulele infectate. Ca urmare, producerea virusului care a intrat deja în celule se oprește. Aceasta este unicitatea medicamentului - de obicei, medicamentele antivirale pot preveni doar pătrunderea virușilor în celule.

ARN-polimeraza dependentă de ARN este prezentă nu numai în virusurile gripale, ci și în toate virusurile ARN. Mai mult, domeniul catalitic al ARN polimerazei - acesta este numele părții moleculei, datorită căreia enzima poate funcționa în principiu - este structurat în același mod în toate virusurile ARN. Și din moment ce favipiravir se leagă exact de domeniul catalitic al ARN polimerazei, japonezii au avut motive să considere această substanță ca un agent antiviral cu spectru larg.

Angajații Toyama au înregistrat favipiravir sub denumirea comercială Avigan și au început să investigheze activitatea medicamentului promițător asupra virusurilor ARN, de la virusurile gripale A și B până la Ebola. Rezultatele au fost amestecate. De exemplu, în cazul virusului Ebola, s-a dovedit că medicamentul a funcționat la maimuțe, dar atunci când este aplicat la om, rezultatul nu a fost foarte impresionant. Pe de o parte, rata mortalității la 73 de pacienți din Guineea cărora li s-a administrat favipiravir a fost mai mică decât la pacienții care au fost încercați prin alte mijloace. Pe de altă parte, diferența nu a fost atât de mare - 42,5 la sută față de 57,8 la sută - așa că nu poate fi garantat că acesta nu este doar un artefact de numărare aleatorie din cauza faptului că eșantionul de pacienți a fost foarte mic. Cu toate acestea, guvernul din Guineea a aprobat acest medicament ca tratament standard pentru virusul Ebola.

În patria medicamentului, în Japonia, Avigan a reușit abia în 2014 - și numai împotriva noilor tulpini ale virusului gripal. Avigan nu a fost utilizat împotriva gripei sezoniere.

Mai mult, medicamentul a fost aprobat nu doar împotriva „noii” gripe, ci exclusiv pentru situațiile în care medicamentele antivirale existente erau ineficiente – adică în ultimă instanță. Timp de șase ani de la momentul aprobării, o astfel de situație nu a apărut nici măcar o dată, astfel încât, în contextul unei adevărate epidemii de gripă, medicamentul nu a fost niciodată utilizat.

O analiză a 29 de studii clinice (4.299 de participanți), dintre care șase au fost studii de fază 2 și 3 (evaluând deja eficacitatea medicamentului), a constatat că favipiravirul „demonstrează un profil de siguranță favorabil”, cu 0,4% dintre reacțiile adverse grave. Cu toate acestea, există încă probleme cu siguranța medicamentului.

Cercetătorii japonezi care au studiat perspectivele utilizării medicamentului pentru gripa severă au subliniat că Avigan este contraindicat femeilor însărcinate: medicamentul a avut efecte teratogene și embriotoxice asupra animalelor. Alte probleme posibile includ scăderea apetitului, greață, vărsături, creșterea concentrației de acid uric în sânge (hiperuricemie) și afectarea ficatului.

Favipiravir și COVID-19

În martie 2020, Zhang Xinmin, directorul Centrului Național pentru Dezvoltarea Biotehnologiei, care face parte din Ministerul chinez al Sănătății, a declarat că favipiravir „a demonstrat o eficacitate clinică bună împotriva noului coronavirus (COVID-19)”. Conform a cel puțin unui studiu deschis, nerandomizat, 35 de pacienți chinezi cu boală coronavirus care au primit favipiravir (studiul nu a spus ce medicament era în cauză - Avigan original sau un medicament chinezesc cu același ingredient activ) s-au recuperat mai repede și au suferit mai puțin din complicații decât 45 de pacienți care au fost tratați cu alte medicamente (lopinavir și ritonavir).

Eficacitatea medicamentului împotriva COVID-19 este în prezent evaluată în studii clinice în Japonia. Pe 9 aprilie, FUJIFILM a anunțat începerea celei de-a doua etape a studiilor clinice Avigan, care va avea loc în Statele Unite, care va implica 50 de pacienți cu boală coronavirus. Potrivit unor date străine, în aprilie-mai, favipiravirul a fost testat în încă 16 studii clinice, dar nu există un singur studiu clinic finalizat care să arate că favipiravir sau Avigan sunt eficiente împotriva bolii coronavirus.

drog rusesc

Orice medicament constă dintr-o substanță activă și o substanță de umplere (forma de dozare finită). Medicamentul antiviral rus conține același ingredient activ ca și medicamentul japonez - adică 200 de miligrame de favipiravir per tabletă. La fel ca într-o conversație cu „N + 1”, subliniată de reprezentantul Fondului rus de investiții directe Arsenii Palagin, umplerea medicamentului rusesc este propriul său. Instrucțiunile spun că excipienții includ celuloză microcristalină, croscarmeloză de sodiu, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu și povidonă K-30. Perioada de protecție a brevetului pentru originalul japonez Avigan a expirat în 2019, astfel încât medicamentul poate fi considerat un generic produs legal.

De asemenea, studiile clinice rusești cu Avifavir nu sunt încă finalizate. Finalizate doar prima și a doua etapă a unui studiu multicentric randomizat, confirmă interlocutorul „N+1” de la RDIF. Prima etapă a implicat 60 de persoane - 20 dintre acestea au fost incluse în grupul de control, care a fost tratat cu metode standard. Datele privind compoziția în vârstă și severitatea stării subiecților nu au fost dezvăluite.

Iată ce raportează dezvoltatorii înșiși cu privire la rezultatele acestor teste:

• efecte secundare noi pe lângă cele pe care japonezii le-au înregistrat cu mulți ani în urmă, nu le-au dezvăluit;
• după patru zile de tratament, 65 la sută dintre persoanele din grupul experimental au fost testate negative pentru coronavirus (în grupul de control, astfel de cazuri au fost de aproximativ 30 la sută);
• după trei zile, 68 la sută dintre persoanele din grupul experimental au revenit la temperatura normală (în control s-a întâmplat în a șasea zi).

Ministerul Sănătății a aprobat începerea celei de-a treia etape a studiilor cu Avifavir la 1 mai 2020. În această etapă, conform datelor de pe site-ul Registrului de Stat al Medicamentelor, vor trebui să participe în total 390 de persoane. Aceleași date arată că favipiravirul este testat de alte două companii rusești: Drugs Technology (parte a grupului R-Pharm) și Promomed. Ambele companii au început testarea la sfârșitul lunii mai.

Deși studiile nu au fost finalizate și se cunosc doar date parțiale privind eficacitatea, Ministerul Sănătății a permis înregistrarea medicamentului înainte de termen - conform procedurii accelerate adoptate în baza decretului guvernamental RF din 3 aprilie 2020 nr. 441.. Acest decret prevede că „o reducere a volumului examinărilor” este permisă „în condițiile amenințării apariției și eliminării unei urgențe”.

Așa că producătorul promite deja că va aduce primele loturi de tablete în spitale până la sfârșitul săptămânii viitoare.

Instrucțiunile pentru medicament spun că acesta a fost „preparat pe baza unei cantități limitate de date clinice privind utilizarea medicamentului și va fi completat pe măsură ce vor fi disponibile noi date”. Cu toate acestea, au fost deja identificate contraindicații. Ca și în cazul Aviganului japonez, aceasta este planificarea sarcinii, a sarcinii și a perioadei de alăptare - genericul este și el potențial teratogen. Pacienții cu gută și hiperuricemie trebuie să utilizeze medicamentul cu prudență. În plus, lista de contraindicații la medicamentul generic rusesc a fost completată de hipersensibilitate la substanța activă, vârsta de până la 18 ani, insuficiență hepatică și renală severă.

Medicamentul nu va fi livrat la farmacii: conform instrucțiunilor, medicamentul poate fi utilizat numai în spitale.

Care este linia de jos

Avifavir este un medicament generic al Favipiravir, care are un mecanism distinct de acțiune și este în curs de studii clinice în Rusia și în străinătate.

Rezultatele studiilor clinice intermediare arată că medicamentul este promițător: a fost posibil să se determine efectul terapeutic, judecând după declarațiile dezvoltatorilor, pe acele mostre mici pe care au reușit să-l testeze. Dar până când studiile clinice nu sunt finalizate și rezultatele lor sunt publicate în reviste internaționale evaluate de colegi, nu putem fi complet siguri că Avifavir ajută cu adevărat împotriva bolii coronavirus. Serviciul de presă al ChemRar, dezvoltatorul medicamentului, nu a răspuns la întrebările lui N + 1 la momentul publicării acestui text.

Acum nu avem medicamente care să acționeze intenționat și eficient împotriva virusului SARS-CoV-2. Toți solicitanții pentru acest titlu sunt acum substanțe cunoscute înainte de apariția noului coronavirus, care în studiile clinice (care tocmai au început) au demonstrat în mod constant un fel de efect pozitiv, cu o serie de limitări. Sunt două dintre ele chiar acum.

Primul este Remdesivir, care a apărut pe primele pagini în luna mai, un medicament care chiar înainte de epidemia de COVID-19 era destinat să trateze o altă infecție cu coronavirus, Sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS). Autoritatea de reglementare americană a aprobat utilizarea clinică a Remdesivir fără a aștepta încheierea oficială a studiilor cu medicamente - prezența unui efect stabil în datele preliminare ale cercetării a convins oficialii medicali. Această situație a fost comparată cu înregistrarea timpurie a AZT, primul medicament pentru HIV.

În același timp, Remdesivir nu a revendicat niciodată statutul de „glonț de argint”: testele arată că persoanele cu simptome severe - care au nevoie de ventilație artificială a plămânilor, nu poate ajuta, iar pentru cei cu simptome mai ușoare, reduce timpul de boala cu patru zile. Multe alte efecte - de exemplu, reducerea mortalității bolii în comparație cu alte medicamente - nu au fost demonstrate cu semnificație statistică în aceste studii. Eșantionul de studii cu Remdesivir, raportat la sfârșitul lunii mai de New England Journal of Medicine, a fost de 1.059 de persoane.

Elena Verbitskaya Șef al Departamentului de Statistică Biomedicală al Universității Medicale de Stat din Sankt Petersburg, numit după academicianul I. P. Pavlov.

60 de subiecte - este mult sau puțin?

Numărul de subiecți necesari pentru a testa eficacitatea medicamentului este calculat folosind formule speciale care iau în considerare multe variabile: de exemplu, caracteristicile indicatorilor care ar trebui să fie luați în considerare, răspândirea lor, nivelul de abatere de la indicatori ai grupului de control, care vor fi considerați semnificativi clinic.

Sunt atribuiți indicatori care vor fi luați în considerare în timpul testelor. Principala este, de regulă, mortalitatea. In cazul infectiilor respiratorii se folosesc indicatori integrali, care iau in calcul, de exemplu, numarul de zile cu febra, timpul in terapie intensiva sau in sectia de terapie intensiva, pe ventilatie mecanica, si tuse. Toate sunt convertite în puncte conform unei anumite formule, iar apoi punctele grupului experimental sunt comparate cu punctele grupului de control.

Pentru unele cercetări, 20 de subiecți vor fi suficiente. Pentru unii, 2.000 nu sunt de ajuns.

Studiile pilot în grupuri mici pot fi efectuate înainte de studiile clinice. Nu este neobișnuită o situație în care un efect constatat asupra unui grup de câteva zeci de persoane se „erodează” ulterior în grupuri mari.

Favipiravir, ca și Remdesivir, nu a fost dezvoltat inițial ca un remediu specific împotriva noului coronavirus. Medicamentul cu mulți ani în urmă - atât de mult încât brevetul pentru acesta a expirat deja - a fost adaptat pentru tratamentul gripei (viruși strict noi, nu boli sezoniere) și testat împotriva virusurilor Ebola și Zika.

Da, cercetătorii ruși par să fi reușit să surprindă efectul utilizării sale în tratamentul COVID-19 - dar până acum pe un eșantion mic de 60 de persoane, nu există informații detaliate despre metodele de selecție și compoziție ale cărora.

Deci se pare că avem pastile. Și pentru a vă asigura că acesta este cu adevărat un medicament, va trebui să așteptați puțin mai mult.

Coronavirus. Numar de infectati:

243 093 598

in lume

8 131 164

în Rusia Vezi harta